Forschung

Das Immunsystem der Wirbeltiere kombiniert eine Fülle von spezifischen und unspezifischen Mechanismen, um den Körper gegen eindringende Parasiten und Krankheitserreger zu verteidigen. Je breiter und vielfältiger die Immunantwort, desto größer das Spektrum der erkannten und somit potentiell abgewehrten Krankheitserreger. Eine sehr breite Immunreaktion erhöht aber möglicherweise auch das Risiko, körpereigene Zellen anzugreifen und somit die Gefahr von Autoimmunerkrankungen. Hinweise für eine solche Wechselwirkung zwischen Parasitenabwehr und Autoimmunität finden sich besonders deutlich im Haupthistokompatibilitätskomplex (major histocompatibility complex, MHC). MHC-Moleküle sind hoch variabel und erkennen jeweils nur eine begrenzte Anzahl von Krankheitserregern. Es wäre deshalb theoretisch von Vorteil für die Erkennung von möglichst vielen Krankheitserregern, möglichst viele verschiedene MHC-Gene in sich zu tragen. Stattdessen trägt jede/r einzelne von uns nur eine sehr begrenzte Anzahl dieser Gene. Unsere Arbeit beschäftigt sich mit den evolutionären Prozessen, die diese begrenzte individuelle genetische Diversität im MHC steuern. Ein aktueller Schwerpunkt ist die Assoziation zwischen MHC Diversität Infektionen sowie Autoimmunität in menschlichen Populationen, aber wir sind auch daran interessiert, in welcher Weise die Diversität im MHC mit anderen Immungenen und dem genomischen Hintergrund interagiert.

Die Auslösung und der Erfolg einer antigen-spezifischen adaptiven Immunantwort hängt sowohl von der Präsentation des Antigens durch MHC-Moleküle, als auch von der Erkennung des Antigen:MHC-Komplexes durch einen passenden T-Zell-Rezeptor ab. Ein umfassendes Verständnis der adaptiven Immunität erfordert somit die Erforschung beider Aspekte, der Antigenpräsentation durch MHC und die Entwicklung des individuellen T-Zell-Repertoires. In diesem Zusammenhang untersuchen wir die Diversität und Zusammensetzung von naiven und ausgereiften T-Zell-Repertoiren innerhalb und zwischen Individuen, sowie in Abhängigkeit von MHC-Diversität und Antigen-Exposition. Für diese Arbeit nutzen wir vor Allem unseren experimentellen Modellorganismus, den dreistachligen Stichling, und Hochdurchsatz-Sequenzierung der nächsten Generation.

Der MHC ist durch außergewöhnliche genetische und genomische Eigenschaften charakterisiert. Dazu gehören eine große Anzahl von Protein-kodierenden Allelen, Variation in der Zahl von Genkopien und eine Kombination aus starker Genkopplung und Rekombinations-Hot-Spots. Es wird angenommen, dass diese Eigenschaften zu einem großen Teil das Ergebnis natürlicher Selektion darstellen, aber sehr wenig ist bekannt über die Prozesse, die letztlich zu den beobachteten Mustern führen. Wir untersuchen die strukturelle Organisation und die genetische Vielfalt in der MHC-Region innerhalb und zwischen natürlichen Populationen, mit dem Ziel, genetische, genomische und Umweltfaktoren zu identifizieren, die zur Organisation des MHC beitragen.

Natürliche Selektion durch Parasiten wird immer deutlicher als einer der wichtigsten Treiber für die menschliche Evolution erkannt. Gene des Immunsystems zeigen häufig die stärksten Signaturen für Selektion und dominieren im Allgemeinen sogenannte Outlier-Tests für genetische Divergenz zwischen Populationen. Die zunehmenden genomischen Ressourcen zu menschlichen Populationen und die Verfügbarkeit von epidemiologischen Daten bietet beispiellose Möglichkeiten, um lokale immungenetische Anpassung des Menschen zu erforschen. Allerdings haben Daten aus rezenten Populationen nur eine begrenzte Aussagekraft über Selektionsprozesse in der Vergangenheit. Wir untersuchen daher auch die immungenetische Evolution in historischen menschlichen Populationen, mit einem Fokus auf drastischen epidemiologischen Ereignisse der modernen Geschichte.